Sienna Guillory dostala své jméno po italském městě Siena. Vyrůstala v bohémské domácnosti v Londýně. Žila obklopená umělci, a tak bylo pouze otázkou času, kdy se vydá na hereckou dráhu. Svůj televizní debut si odbyla, když byla ještě dítko školou povinné. Jejího talentu si všimli tvůrci britského seriálu Riders, do kterého ji vzápětí obsadili.
Dali jí sice pouze malou roli, Sienna ale udělala ohromný dojem. Díky svému výkonu dostala další menší roli v televizním seriálu The Buccaneers. Poté si udělala menší pauzu, věnovala se studiu a živila se jako barmanka. Ve svých jedenadvaceti letech si odskočila do Ruska natočit nezávislý film, brzy se ale vrátila domů do Norfolku. Přivezla si s sebou přítelkyni, balerínu, která se chtěla stát modelkou.
Sienna svou přítelkyni doprovodila do modelingové agentury a obě dvě dostaly okamžitě smlouvu. Sienna se modelingu věnovala čtyři roky a po celou tu dobu byla jednou z nejvyhledávanějších britských modelek. V roce 2000 ji čtenáři časopisu Esquire zvolili jako "Nejžádanější ženu v Británii". A v roce 2002 se umístila na devětaosmdesátém místě v žebříčku "Sto nejatraktivnějších žen na světě" vyhlášeném jiným pánským magazínem. Siennu to ale stále silněji táhlo k filmu, a tak začala chodit na hodiny herectví na pařížské konzervatoři.
Vytvořila si svůj vlastní herecký styl a v roce 2000 se vrátila na televizní obrazovky v thrilleru Sorted. Její rostoucí herecký potenciál se projevil získáním významnějších rolí. Nejznámější je asi její účinkování ve filmu Resident Evil: Apokalypsa. Sienna zde v roli sličné Jill Valentine zabíjí oživlé mrtvoly a jiné mutanty. Další její známou úlohou je role Heleny v televizním seriálu Helena Trojská.
Helena Trojská je všeobecně považována za nejkrásnější ženu, jaká kdy spatřila světlo světa. Sienna Guillory o svém účinkování později řekla: "Nedokážu si představit větší kompliment, než být obsazena do role ženy, jejíž krása se stala legendární." Role Heleny ovšem znamenala pro herečku menší úskalí - v některých scénách vystupuje nahá. To Sienně moc nevadilo, pro časopis Playboy se ale vyjádřila v tom smyslu, že za normálních okolností "nerada ukazuje své bradavky".
Teprve filmem Resident Evil: Apokalypsa se Sienně podařilo do určité míry prorazit v Hollywoodu. Je však stále opatrná, protože moc dobře ví, jak jsou filmoví producenti a režiséři vrtošiví. Říká: "Ze svých zkušeností v Hollywoodu jsem se toho naučila hodně, stále se tam ale cítím jako nováček." Její kariéra se neobešla bez určitých rozporů.



